EL GENOMA OBSCURO CONTIENE IMPORTANTES CLAVES DE LA VIDA


La importancia de lo que los científicos llaman el “genoma obscuro” se hizo evidente en 2001, cuando el genoma humano fue publicado por primera vez. Los científicos esperaban encontrar unos 100.000 genes empaquetados en los 3 mil millones de bases del ADN humano, pero se sorprendieron al enterarse de que había menos de 35.000. (El número actual es de 21.000).

Los Codificadores de proteínas representaron sólo el 1,5% del genoma. ¿Podría el resto de nuestro ADN en realidad ser sólo basura? Lejos de ser humildes mensajeros, ARN de todas formas y tamaños se ven ahora como los actores más poderosos en operar los genomas. De hecho, la regulación génica ha resultado ser un proceso asombrosamente complejo gobernado por varios tipos de reguladores de ADN, que pueden encontrarse profundamente en el desierto de la erróneamente supuesta “basura".

Lejos de ser humildes mensajeros, ARN de todas formas y tamaños son realmente los jugadores de gran alcance en la operación de los genomas. Ha habido un creciente reconocimiento de la función general de las alteraciones químicas llamadas factores epigenéticos (http://goo.gl/ohPgcf) que pueden influir en el genoma a través de generaciones sin cambiar la secuencia de ADN en sí.

El desciframiento del genoma del ratón en el año 2002 mostró que había una historia no contada. Los ratones y las personas comparten no sólo muchos genes, sino también grandes extensiones de ADN no codificante que ha sido “conservado” a lo largo de 75 millones de años; esas regiones probablemente serán cruciales para la supervivencia de los organismos.

Edward Rubin y Pennacchio Len del Joint Genome Institute en Walnut Creek, California, y colegas cuentan que algunos de estos conservados de ADN ayudan a regular los genes, a veces desde lejos, para ello, para la función en embriones de ratón transgénico.

Los estudios realizados por el grupo y otros sugirieron que regiones no codificadoras se llena de mucho más ADN regulador de lo esperado. Una prueba más de que el ADN no codificante es de vital importancia, ha venido de los estudios de factores de riesgo genético para la enfermedad.

En gran escala, las búsquedas de una sola base de las diferencias entre individuos sanos y enfermos, aproximadamente el 40% de las diferencias relacionadas con la enfermedad aparecen fuera de los genes. La materia obscura genética también llega a la superficie cuando los científicos investigan exactamente lo que el ADN está transcribiendo, o decodificado, en ARN.

Los científicos pensaban que la mayoría de ARN en una célula era ARN mensajero generado por los genes que codifican proteínas, el ARN de los ribosomas, o una pizca de ARN en otros lugares. Sin embargo, estudios realizados por Thomas Gingeras, ahora en el Laboratorio de Cold Spring Harbor en Nueva York, y Michael Snyder, ahora en la Universidad de Stanford en Palo Alto, California, encontraron mucho más ARN de lo esperado, al igual que un análisis de ARN del ratón por Yoshihide Hayashizaki y sus colegas de la RIKEN Omics Centro de Ciencias de Japón y sus colegas.

La validación de pronto vino de Ewan Birney, del Instituto Europeo de Bioinformática y del proyecto de la Enciclopedia de Elementos de ADN , cuyo objetivo es determinar la función de todas las bases en el genoma. Los resultados de 2007 piloto fueron reveladores: Los cromosomas albergaban en muchos lugares antes insospechados, donde varias proteínas son determinadas con posibles focos de regulación de los genes o efectos epigenéticos (http://goo.gl/pojb6t).

Sorprendentemente, alrededor del 80% del ADN de las células mostraban signos de que se transcriben a ARN. Pero lo que el ARN estaba haciendo no era claro. Otros estudios revelaron que el ARN juega un papel importante en la regulación génica y otras funciones celulares.

La historia comenzó a desarrollarse a fines de 1990, cuando los investigadores biólogos de plantas y nematodos aprendieron a usar pequeñas moléculas de ARN para apagar genes. Llamada interferencia de ARN (RNAi), la técnica se ha convertido en una forma estándar para controlar la actividad de genes en una variedad de especies.

Para entender RNAi y el ARN en general, los investigadores comenzaron a aislar y estudiar las moléculas de ARN en sólo 21 a 30 bases. Resultó que esos “pequeños RNAs” puede interferir con el ARN mensajero, desestabilizar el “país”.

Cuatro documentos en 2002 mostraron que los pequeños RNAs también afectan a la cromatina, el complejo de proteínas y el ADN que compone los cromosomas, de manera que aún pueda controlar la actividad genética.

Otros estudios han relacionado estos pequeños trozos de ARN para el cáncer y al desarrollo. En 2007, un grupo liderado por Howard Chang de la Universidad de Stanford y John Rinn, ahora en el Beth Israel Deaconess Medical Center en Boston, han inmovilizado un gen regulador de la función por lo que se llamado ARN no codificantes de gran intervención.

Rinn y sus colegas determinaron más tarde que el genoma contiene unos 1600 de estos lincRNAs. Ellos y otros investigadores creen que este tipo de ARN será tan importante como los genes que codifican proteínas en función de las células.

Un territorio desconocido sobre la materia obscura del genoma están todavía en estudio. Sin embargo, la importancia vital de la “basura” el ARN es ahora clara. Para iniciar muchas funciones importantes, las bacterias a veces dependen por completo de las antiguas formas de ARN, una vez vistos simplemente como intermediario químicoA entre el manual de instrucciones del ADN y la creación de proteínas, dijo Ronald.
Henry Ford II Profesor de Biología Molecular, Biología Celular y del Desarrollo en la Universidad de Yale, dijo que las proteínas llevan a cabo hoy en día casi todas las funciones celulares de la vida, pero muchos científicos consideran que el interruptor de esto no fue siempre el caso y han encontrado muchos ejemplos en los que el ARN juega un sorprendente papel importante en la regulación de la actividad celular.

En las bacterias, por lo menos – las proteínas no siempre son necesarias para impulsar una serie de cambios fundamentales en las celulas, un interruptor de proceso se cree que era común en la Tierra hace unos 4 millones de años, mucho antes de que existiera el ADN. “¿Cómo pudo el ARN desencadenar cambios en las células de todos los antiguos organismos sin las proteínas presentes en las células modernas? Bueno, en este caso, no hay proteínas y tampoco problemas “, dijo Breaker, que también es un investigador del Instituto Médico Howard Hughes.

El laboratorio de Breaker ha resuelto un misterio de décadas de antigüedad mediante la descripción de las pequeñas circulares moléculas de ARN denominadas cíclicas di-GMP que son capaces de convertir los genes dentro y fuera. Este proceso determina si la bacteria nada o permanece inmóvil, y si permanecen solitarias o se une a otras bacterias para formar masas orgánicas llamadas -biopelículas-.

Por ejemplo, en el Vibrio cholerae, la bacteria que causa el cólera, la di-GMP cíclico que apaga la producción de una proteína de la bacteria necesita para adherirse a los intestinos humanos. La pequeña molécula de ARN, formada por sólo dos nucleótidos, activa una mayor estructura de ARN llamada riboswitch.

Los Laboratorio de Breaker descubrieron riboswitches en bacterias hace seis años y desde entonces ha demostrado que regulan una cantidad sorprendente de la actividad biológica. Los Riboswitches, que se encuentran dentro de una sola hebra de ARN mensajero que remitirá una copia de las instrucciones genéticas del ADN, de forma independiente puede “decidir”, que los genes en la célula puede activar, una habilidad que se creía exclusiva de las proteínas.

El Dr. Breaker había creado químicamente riboswitches en su propio laboratorio y – debido a su eficiencia en regular la expresión de genes – predijo este tipo de estructuras de ARN que se encuentran en la naturaleza desde el año 2002, casi 20 tipos de riboswitches se han descubierto, en su mayoría ocultos en los genes de codificación de las regiones en el ADN..

La utilización bacteriana del ARN para disparar grandes cambios sin la participación de las proteínas resuelve una de las preguntas sobre el origen de la vida : Si las proteínas son necesarias para llevar a cabo funciones de la vida y el ADN se necesita para fabricar proteínas ¿cómo surge el ADN? La respuesta es lo que Breaker y otros investigadores denominan mundo ARN.

Ellos creen que en miles de millones de años, cadenas simples de nucleótidos que componen el ARN fueron las primeras formas de vida y llevado a cabo algunas de las complicadas funciones celulares que ahora se realizan por las proteínas.

Los riboswitches son altamente conservados en las bacterias, lo que demuestra su importancia y ascendencia antigua, dijo Breaker. La comprensión de cómo funcionan estos mecanismos de ARN podría conducir a tratamientos médicos, Breaker señaló. Por ejemplo, una molécula que imita la di-GMP cíclica podría ser utilizada para activar o desactivar las infecciones bacterianas como el cólera, dijo.



Fuente: Daily Galaxy y Universidad de Yale